Breast cancer is the most frequentl

Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer and one of the leading causes of cancer-associated deaths in women. Incidence rates have risen over the past 20 years in industrialized countries [1]. Therefore, the development of mechanism-based, targeted combination therapy that helps to improve disease-free survival and overall survival of breast cancer patients is still a major challenge.
Cells are continuously exposed to exogenous agents and biological processes that create DNA damage, which, if not repaired effectively and efficiently, can lead to genomic instability or cell death [2]. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is an abundant nuclear enzyme that synthesizes the poly(ADP-ribose) polymer when activated by DNA single strand breaks (SSBs) [3]. Once single strand break (SSB) and double strand break (DSB) damage of DNA are produced, PARP-1 binds to the DNA and rapidly recruits x-ray repair complementation group 1(XRCC1) and tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 (TDP1) to the site of damage to catalyze subsequent repair [4]. Repair of DSBs can be undertaken by two main pathways: homologous recombination (HR) repair (HRR) and non-homologous end-joining (NHEJ) repair [5]. BRCA1 and BRCA2 proteins normally function as important components of the HR pathway for the repair of DSBs. It has been reported that PARP inhibition leads to accumulation of DSBs by the failure of SSB repair and by replication fork collapse, which in turn requires HR-mediated repair [6-8]. In addition to blocking PARP catalytic activity at SSBs, PARP inhibitors can trap PARP enzyme at damaged DNA to form PARP-DNA complexes, which are more cytoxic [9]. PARP inhibition also leads to attenuation of alternative end joining repair through suppression of DNA polymerase θ recruitment [10, 11]. Cancers with BRCA1/2 mutations are defective in HRR and are therefore hypersensitive to PARP inhibitors [7]. Following this approach, recent clinical trials for the treatment of BRCA1/BRCA2-deficient breast and ovarian tumors using specific inhibitors targeting PARP have been performed with the concept of ‘synthetic lethality’ [4, 6, 12, 13]. However, whether synthetic lethality is applicable to human cancers that have acquired other mutations/deletions in DNA repair genes has not been widely investigated.
Because CtIP (CtBP-interacting protein), which functions in the initial step of HRR with NBS1 and BRCA1 by acting as an end-resection enzyme to produce 3’-single stranded DNA, is known to be frequently downregulated in breast cancers as well as in other types of cancers, we focused on CtIP in this study and showed that breast cancer cells with defects in CtIP function are hypersensitive to the PARP inhibitors olaparib and veliparib. Thus, PARP inhibitors have therapeutic potential in the treatment of CtIP-deficient breast cancers, and our results might extend the concept of synthetic lethality to tumors bearing alterations in CtIP.

Результаты (русский) 1:

Рак молочной железы является наиболее часто диагноз рака и одной из ведущих причин связанных с раком смерти женщин. Показатели заболеваемости возрос за последние 20 лет в промышленно развитых странах [1]. Таким образом развитие на основе механизма, целевых комбинированной терапии, которая помогает улучшить безрецидивной выживаемости и общей выживаемости больных раком молочной железы по-прежнему является серьезной проблемой.Клетки постоянно подвергаются воздействию внешних агентов и биологические процессы, которые создают ДНК повреждения, которые, если не отремонтированы эффективно и эффективно, может привести к геномной нестабильности или ячейки смерти [2]. Poly(ADP-ribose) полимеразы-1 (ПАРП-1) — фермент обильные ядерных, который синтезирует poly(ADP-ribose) полимера при активации разрывы ДНК однорядная рабочего тормоза (РСРТ) [3]. После перерыва (SSB) Одинарная и двойная нить перерыв (DSB) производятся повреждения ДНК, ППА-1 связывается с ДНК и быстро набирает рентген ремонт комплементарности группы 1(XRCC1) и тирозил ДНК фосфодиэстеразы 1 (TDP1) на сайт повреждения катализировать последующего ремонта [4]. Ремонт DSBs может осуществляться двумя основными путями: гомологичная рекомбинация (HR) ремонт (HRR) и не гомологичных прихода в конце (NHEJ) ремонт [5]. BRCA1 и BRCA2 белки обычно функционировать в качестве важных компонентов пути HR для ремонта DSBs. Как сообщалось что ПАРП ингибирование приводит к накоплению DSBs неспособностью SSB ремонт и репликацией развилке свернуть, который в свою очередь требует HR-опосредованной ремонт [6-8]. Помимо блокирования ПАРП каталитической активности на рабочего тормоза РСРТ, ПАРП ингибиторов может ловушку ПАРП фермента в поврежденной ДНК в форме ППА-ДНК комплексы, которые являются более cytoxic [9]. Ингибирование ПАРП также приводит к затухания альтернативный конец, присоединения ремонта через пресечение вербовки θ ДНК-полимеразы [10, 11]. Рака с мутациями BRCA1/2 дефектных в HRR и поэтому гиперчувствительности к битор PARP [7]. После этого подхода, последние клинические испытания для лечения BRCA1/BRCA2-дефицит молочной железы и опухолей яичников, используя специальные ингибиторы ориентации ПАРП выполнены с концепцией «синтетические летальность» [4, 6, 12, 13]. Однако ли синтетических летальность применима для человека раковые заболевания, которые приобрели другие мутации/удалений в гены ремонта ДНК не исследовано широко.Because CtIP (CtBP-interacting protein), which functions in the initial step of HRR with NBS1 and BRCA1 by acting as an end-resection enzyme to produce 3’-single stranded DNA, is known to be frequently downregulated in breast cancers as well as in other types of cancers, we focused on CtIP in this study and showed that breast cancer cells with defects in CtIP function are hypersensitive to the PARP inhibitors olaparib and veliparib. Thus, PARP inhibitors have therapeutic potential in the treatment of CtIP-deficient breast cancers, and our results might extend the concept of synthetic lethality to tumors bearing alterations in CtIP.

Результаты (русский) 2:

Рак молочной железы является наиболее часто диагноз рака и один из ведущих причин рака ассоциированный смертности среди женщин. Заболеваемость выросла за последние 20 лет в промышленно развитых странах [1]. Таким образом, развитие механизма на основе, целевой комбинированной терапии, что помогает улучшить выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость больных раком молочной железы по-прежнему является серьезной проблемой.
Клетки постоянно подвергаются воздействию экзогенных агентов и биологических процессов, создающих повреждения ДНК, которые, если не эффективно и ремонт, может привести к нестабильности генома или гибели клеток [2]. Поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 (PARP-1) является распространенным ферментом, который атомной синтезирует поли (АДФ-рибоза) полимера при активации ДНК одиночных разрывов ДНК (ГКО) [3]. После одного перерыва нити (SSB) и двойной брейк прядь (DSB) повреждение ДНК производится, ППА-1 связывается с ДНК и быстро набирает X-Ray ремонт комплементационная группа 1 (XRCC1) и тирозина фосфодиэстеразы ДНК 1 (TDP1) к месте повреждения катализировать последующий ремонт [4]. Ремонт ДР может осуществляться двумя основными путями: гомологичной рекомбинации (HR) ремонт (HRR) и негомологичными конца присоединения (NHEJ) ремонт [5]. BRCA1 и BRCA2 белки нормально функционировать в качестве важных компонентов HR пути для ремонта ДР. Было сообщено, что ингибирование PARP приводит к накоплению ДР неспособностью ремонта SSB и репликации вилка распада, который в свою очередь требует HR-опосредованной ремонт [6-8]. В дополнение к блокированию PARP каталитическую активность в ГКО, ингибиторы PARP могут ловушку PARP фермента на поврежденной ДНК с образованием комплексов ДНК PARP-, которые более цитотоксические [9]. Ингибирование ПАРП также приводит к ослаблению альтернативных конец соединяющей ремонта через подавление ДНК-полимеразы набора & thetas [10, 11]. Раки с BRCA1 / 2 мутации неполноценны в HRR и поэтому сверхчувствительные ингибиторов PARP [7]. Следуя этому подходу, недавние клинические испытания для лечения BRCA1 / BRCA2-дефицитных молочной железы и яичников опухолей с использованием специфических ингибиторов PARP таргетинга были выполнены с понятием "синтетического" летальности [4, 6, 12, 13]. Тем не менее, является ли синтетические летальность применимо к рака человека, которые приобрели другие мутации / делеции в генах репарации ДНК не была широко исследована.
Из CTIP (CtBP-взаимодействующий белок), который функционирует в начальном этапе HRR с NBS1 и BRCA1, действуя в качестве конечного резекции фермента с образованием 3'-одноцепочечной ДНК, как известно, часто подавляется в рака молочной железы, а также в других видов рака, мы сосредоточили внимание на CTIP в данном исследовании, и показали, что клетки рака молочной железы с дефектами в CTIP Функция индивидуальной непереносимости ингибиторов PARP olaparib и veliparib. Таким образом, ингибиторы PARP есть терапевтический потенциал в лечении CTIP-дефицитных рака молочной железы, и наши результаты могут расширить понятие синтетического летальности опухолей, несущих изменения в CTIP.

Результаты (русский) 3:

рак молочной железы является наиболее часто диагноз рак и одной из главных причин рака связаны случаев смерти женщин.показатели заболеваемости выросли за последние 20 лет в промышленно развитых странах, [1].поэтому развитие механизма на основе целенаправленных комбинированной терапии, которая помогает улучшить здоровых выживания и общее выживание больных раком груди остается серьезной проблемой.
клетки постоянно подвергаются воздействию внешних субъектов и биологических процессов, которые создают повреждение днк, которые, если их не отремонтированы, эффективно и действенно, может привести к нестабильности генома или смерть клеток [2].поли (ADP рибоза) polymerase-1 (parp-1) является наличие ядерного фермент, который обобщается поли (ADP рибоза) полимер, когда наступают днк один шлейф перерывов (ssbs) [3].однажды один шлейф перерыв (SSB) и двойной Strand перерыва (дгжд) повреждение днк производятся, parp-1 связывает с днк, и быстро набирает рентген - ремонт к группе 1 (xrcc1) и tyrosyl днк фосфодиэстераза 1 (tdp1) к месту повреждения провоцирует последующего ремонта [4].ремонт dsbs может осуществляться в двух основных направлений:гомологический рекомбинация (HR) ремонт (hrr) и не живет в конце вступления (nhej) ремонт [5].протеинов BRCA1 и BRCA2 обычно функционируют как важных компонентов системы HR путь для ремонта dsbs.сообщалось, что бип торможение приводит к накоплению dsbs неспособностью SSB ремонт и тиражирования вилку коллапс, который, в свою очередь, требует ремонта, [8] HR - посредником.в дополнение к блокировке бип каталитическую деятельность на ssbs, ингибиторы PARP могут поймать бип фермент на повреждения днк формы parp-dna комплексов, которые являются более cytoxic [9].бип торможение приводит также к смягчающим альтернативных конца ремонта через к борьбе с днк - полимераза θ набор [10].рак с наследственными мутациями в генах BRCA1 / 2 мутации дефекта в hrr и поэтому чувствительно к ингибиторам PARP [7].после этого подхода, последние клинические испытания для лечения BRCA1 / BRCA2 не молочной железы и яичников опухолей с использованием конкретных ингибиторы PARP для были выполнены с понятием "синтетического летальности" [4, 6, 12, 13].тем не менее,