Progress in gene discoveryLinkage s

Progress in gene discovery
Linkage studies and candidate genes.

In contrast to monogenic disorders, where results from single mutations lead to predictable phenotypes, the complex genetic architecture of susceptible and protective alleles in polygenic type 2 diabetes is more difficult to discern. Indeed, accumulating data suggest that type 2 diabetes is likely a collection of many closely related diseases with varying but often overlapping primary mechanisms that involve both impaired insulin secretion and insulin resistance. Adding to the challenge, type 2 diabetes is generally diagnosed later in life as a consequence of significant interactions of life-long environmental influences with multiple genetic factors. Because of the limited individual impact of single genetic loci, a full understanding of the complex gene-gene and gene-environment interactions in this disease has proven quite challenging.

In the first phase of diabetes gene discovery, investigators used techniques based on linkage analysis to identify potential diabetes-associated genes. This approach, best suited for discovering genes with strong effects within relatively small family-based studies, involves genotyping affected family members for a set of markers to identify regions that are co-inherited more commonly in affected family members and therefore potentially point to a genomic region containing a susceptibility locus.

One of the first successes in type 2 diabetes genetic research was a study conducted in Icelanders that identified a linkage peak on chromosome arm 5q (4). Focusing on the various linkage peaks identified in that initial study ultimately led to the association of transcription factor 7–like 2 (TCF7L2) with an increased risk of type 2 diabetes. Interestingly, the TCF7L2 association does not explain the originally observed linkage. In a subsequent case-control study of 3,774 Caucasian subjects from Iceland, Denmark, and the U.S., these investigators reported an estimated allelic risk of 1.56 (P = 4.7 × 10−18) (5). The effect of the risk allele appears to be additive; one allele confers ∼40% relative risk of diabetes, whereas two copies confer 80% relative risk (6). This remains the largest effect size of all known type 2 diabetes genes identified to date. The precise mechanisms by which TCF7L2 variants increase risk are not well understood, although various lines of evidence suggest that they involve the enteroinsular axis and impaired insulin secretion and possibly reduced β-cell proliferation (7,8).

Результаты (русский) 1:

Прогресс в открытие генаУвязка исследований и кандидат генов.В отличие от Моногенные заболевания, где результаты от одной мутации ведут к предсказуемым фенотипов, комплекс Генетическая архитектура восприимчивы и защитные аллелей в polygenic тип 2 диабетом более трудно различить. Действительно накопления данных предлагают, что диабет 2 типа вероятно совокупность многих тесно связанных заболеваний с разной, но часто перекрывающиеся основные механизмы, которые включают нарушение инсулин секрецию и сопротивление инсулина. Добавление задачи, диабет типа 2 обычно диагностируется позднее в жизни вследствие значительного взаимодействия пожизненный влияний окружающей среды с несколькими генетических факторов. Из-за ограниченного индивидуального воздействия одного генетических локусов полное понимание сложного взаимодействия генов гена и Джин-окружающей среды в этой болезни оказалось довольно сложной задачей.На первом этапе открытия гена диабета следователи используются методы, основанные на анализе взаимосвязи для выявления потенциальных генов, связанных с диабетом. Этот подход, лучше всего подходит для обнаружения генов с сильным эффекты в пределах относительно небольших исследования, основанные на семьи, включает генотипирования пострадавших членов семьи для набора маркеров для идентификации регионов, которые совместно наследуемого чаще в пострадавших членов семьи и поэтому потенциально указывают на геномной региона, содержащие восприимчивости Локус.Одним из первых успехов в тип 2 диабет генетических исследований было исследование, проведенное в исландцев, которые определили связь пик на хромосоме руку 5q (4). Сосредоточение внимания на вершины различных связей, определены в том, что первоначальное исследование в конечном итоге привело к ассоциации транскрипционного фактора как 7-2 (TCF7L2) с повышенным риском сахарного диабета 2 типа. Интересно, что TCF7L2 ассоциации не объяснить первоначально наблюдаемых связь. В последующие исследования случай контроль 3 774 кавказских субъектов из Исландии, Дании и США, эти следователи сообщили оценкам аллельные риск 1.56 (P = 4,7 × 10−18) (5). Эффект аллеля риска, как представляется, быть присадок; один из аллелей наделяет ∼40% относительный риск диабета, тогда как две копии дают 80% относительного риска (6). Это остается крупнейшим размер эффекта всех генов известный тип 2 диабет, выявленных на сегодняшний день. Точные механизмы, по которой TCF7L2 варианты увеличить риск не хорошо известны, хотя различные линии доказательств предположить, что они связаны с enteroinsular оси и нарушение секреции инсулина и возможно снижение пролиферации β-клеток (7,8).

Результаты (русский) 2:

Прогресс в области обнаружения генов
исследований связывания и генов - кандидатов. В отличие от моногенных расстройств, где результаты единичных мутаций приводят к предсказуемым фенотипов, комплекс генетическая архитектура восприимчивых и защитных аллелей в полигенности сахарного диабета 2 типа более трудно различить. Действительно, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что диабет типа 2, скорее всего , совокупность многих заболеваний , тесно связанных с различными , но зачастую дублирующих друг друга первичные механизмы , которые включают в себя как нарушенную секрецию инсулина и резистентность к инсулину. Добавление к проблеме, сахарный диабет 2 типа , как правило , диагностируется в более позднем возрасте , как следствие значительных взаимодействий пожизненных воздействий окружающей среды с несколькими генетическими факторами. Из-за ограниченного индивидуального воздействия одного генетических локусов, полное понимание комплекса генов-гена и гена-средовых взаимодействий в этой болезни, оказалось довольно сложной задачей. В первой фазе открытия гена диабета, исследователи использовали методы , основанные на анализе сцепления с определить потенциальные гены диабета ассоциированных. Такой подход, лучше всего подходит для обнаружения генов с сильными эффектами в относительно небольших семейных исследованиях на основе, включает в себя генотипирования пострадавших членов семьи для набора маркеров для выявления областей, которые со-наследуется чаще у пострадавших членов семьи и , следовательно , потенциально указывают на геномную область , содержащая восприимчивость локуса. Одним из первых успехов в диабетом 2 типа генетических исследований было исследование , проведенное в исландцев , которые определили пик сцепления на хромосоме 5q плеча (4). Сосредоточив внимание на различных пиков сцепления , указанных в этом первоначальном исследовании , в конечном счете привело к ассоциации фактора транскрипции 7-типа 2 (TCF7L2) с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа. Интересно отметить , что TCF7L2 ассоциация не объясняет изначально наблюдаемую связь. В последующем исследовании случай-контроль из 3,774 кавказских предметов из Исландии, Дании и США, эти исследователи сообщили оценкам аллельного риск 1,56 (Р = 4,7 × 10-18) (5). Эффект аллеля риска , как представляется, присадка; один аллель дает ~40% относительный риск развития диабета, в то время как две копии совещаться 80% относительного риска (6). Это по- прежнему самый большой размер эффект всех известных генов диабета 2 типа , выявленных на сегодняшний день. Точные механизмы , с помощью которых TCF7L2 вариантов увеличения риска недостаточно хорошо изучены, хотя различные линии доказательств указывают на то, что они связаны с enteroinsular оси и секреции инсулина и нарушенную возможно снижение пролиферации β-клеток (7,8).