Simultaneously, a precipitation-age

Simultaneously, a precipitation-agent (II) may be fed, also with a continuous flow, via a second inlet into the mixing chamber. The mixing chamber may be provided with more than one first inlet for this solution (I) and more than one second inlet for this precipitation agent (II). In a next step, the solution (I) and the precipitation agent (II) are mixed and said mixture provides a supersaturation. Finally, the mixture of the precipitate and the liquid phase is discharged from the mixing chamber, preferably also with a continuous flow, and preferably into a collecting (or receiving) vessel. According to the invention, it is preferred that there is basically no supersaturation at the outlet of the mixing chamber. There may be one outlet or more than one outlet. Additionally, in one embodiment, there are no other openings in the mixing chamber besides the inlets and the outlet(s). This means that no solvents, liquids, solutions, particles and the like can enter or exit the mixing chamber except via the first and second inlets and the outlet. Such chambers are often referred to as "closed type" mixing chambers.
The mixing chamber preferably comprises two inlets and one outlet.
The solution (I) of the organic compound may comprise a single solvent or a mixture of solvents, wherein the solvent or solvents may be polar or apolar, protic or aprotic, and/or non-ionic or ionic. The solvent may also be a gas in the supercritical state, e.g. supercritical carbon dioxide, if that is appropriate.
The preferred nature and composition of the precipitation agent (II) is dependent on the organic compound and the, process used and can for example be a solution having a lower temperature (in case of low temperature precipitation), different ionic strength or different pH than the solution (I). The precipitation agent (II) can also be a non-solvent, a mixture of non-solvents, or a mixture of a non-solvent and a solvent.
The process according to the present invention is very suitable for the preparation of very small particles with a narrow average particle size distribution in the lower micron, or even nanometre range. A disadvantage of such small particles is that these tend to be unstable; therefore one or more amphiphilic polymer is included as a stabilisation agent to prevent or slow down particle size growth and agglomeration.
It is preferred that the solution (I) and/or the precipitation agent (II) comprises a wetting agent.
The amphiphilic polymers preferably have an affinity for both the organic compound and water. When the organic compound has a low solubility in water, the amphiphilic polymer will generally possess a hydrophilic part which has an affinity for water and a less hydrophilic part, e.g. a relatively hydrophobic part, which has an affinity for the organic compound. The relatively hydrophilic part of the amphiphilic polymers are often non-ionic (e.g. polyethylene oxide units) and/or ionic (e.g. they have anionic or cationically charged groups) while the less hydrophilic or hydrophobic parts are often electrically neutral and relatively non-polar (e.g. polylactide groups).
Preferred amphiphilic polymers are amphiphilic block copolymers, especially biocompatible amphiphilic block copolymers. The preferable block-type and block-lengths can vary depending on the organic compound to be precipitated and on the preferred average particle size after precipitation. Preferably the amphiphilic polymer comprises hydrophilic and relatively hydrophobic segments. Preferably the amphiphilic polymers are triblock and diblock copolymers, especially diblock copolymers. Typically such copolymers comprise at least one hydrophobic block and at least one hydrophilic block.
Preferred hydrophilic blocks are poly(ethylene glycol) ("PEG") and/or poly(ethylene glycol) monoether ("PEG ether") blocks. The preferred ethers have from 1 to 4 carbon atoms, with methyl ether being most preferred. Preferred blocks which are relatively hydrophobic are poly (lactic-co-glycolic)acid ("PLGA"), poly(styrene), poly(butyl acrylate), poly(ε-caprolactone) and especially polylactide ("PLA") blocks. Polylactides are polyesters formed from the polymerisation of lactic acid. Polylactides exist as poly-L-lactide, poly-D-lactide and poly D, L-lactide.
Preferred biocompatible amphiphilic block copolymers include copolymers comprising one or more PEG and/or PEG ether blocks and one or more polylactide ("PLA") blocks. Polylactides are polyesters formed from the polymerisation of lactic acid. Polylactides exist as poly-L-lactide, poly-D-lactide and poly D1L- lactide.
Preferably the PEG and PEG ether block(s) have an Mn (Mn means the number average molecular weight) of 250 to 5000, more preferably 400 to 4000, especially 500 to 2000, more especially 600 to 1500. Very good results were obtained with a PEG having an Mn of 750. Thus in a preferred process according to the invention the amphiphilic copolymer is an amphiphilic block copolymer comprising a PEG Mn 250-5000 block and/or a PEG Mn 250-5000 (C^-alkyl) ether block, with the preferred Mn of such block(s) being 400 to 4000, especially 500 to 2000, more especially 600 to 1500, and particularly 750. Preferably the PLA block(s) have an Mn 250 to 5000, more preferably 400 to 4000, especially 500 to 2000 and more especially from 600 to 1500. Very good results were obtained with a PLA block having an Mn of 1000. A particularly preferred amphiphilic block copolymer is a diblock copolymer of a PEG ether and a PLA having the MnS mentioned above, with the preferences for Mn in each block being as mentioned above.
Examples of these block copolymers are:
poly(ethylene glycol)-block-polylactide (C^-alkyl) ether, PEG Mn 350-1500, PLA Mn 500-2000;
polyethylene glycol)-block-polylactide (C^-alkyl) ether, PEG Mn 500-1100, PLA Mn 600-1600;
poly(ethylene glycol)-block-polylactide (C^-alkyl) ether, PEG Mn 600-900, PLA Mn 800-1200;

polyethylene glycol)-block-polylactide (C^-alkyl) ether, PEG Mn 700-900, PLA Mn 800-1200;
polyethylene glycol)-block-polylactide methyl ether, PEG Mn 700-900, PLA Mn 800-1200;
polyethylene glycol)-block-polylactide (C^-alkyl) ether, PEG Mn 750, PLA Mn 1000; and
polyethylene glycol)-block-polylactide methyl ether, PEG Mn 750, PLA Mn 1000.
Examples of amphiphilic block copolymers include: polyethylene glycol)-block-polylactide methyl ether, PEG Mn 750, PLA Mn 1000 (also known as PEG mono methyl ether Mn 750 PLA Mn 1000);
polyethylene glycol)-block-polylactide methyl ether, PEG Mn 350, PLA Mn 1000; polyethylene glycol)-block-poly(lactone) methyl ether, PEG Mn 5000, polylactide Mn -5000;
polyethylene glycol)-block-poly(ε-caprolactone) methyl ether, PEG Mn 5,000, polycaprolactone Mn 5,000;
polyethylene glycol)-block-poly(ε-caprolactone) methyl ether, PEG Mn 5,000, polycaprolactone Mn 13,000; and
polyethylene glycol)-block-poly(ε-caprolactone) methyl ether, PEG Mn 5,000, polycaprolactone Mn 32,000; all of which are commercially available from Sigma-Aldrich Co.
As will be readily understood by those skilled in the art, "methyl ether" refers to a methyl group on one end of the PEG chain (not both ends because this would prevent the PLA from attaching to the PEG). Also the Mn values for the PEG, such in "PEG mono methyl ether Mn 750" refer to the Mn of the PEG per se, not including the extra CH2 group of the methyl group.
Amphiphilic polymers are available from commercial sources or they may be synthesised ad hoc for use in the process. The amphiphilic polymer may be a single amphiphilic polymer or a mixture comprising two or more (e.g. 2 to 5) amphiphilic polymers. The preparation of the preferred amphiphilic diblock copolymers with poly(alkylene glycol) (PAG) blocks (e.g. poly(ethylene glycol) (PEG) blocks) can be performed in a number of ways. Methods include: (i) reacting a hydrophobic polymer with methoxy poly(alkylene glycol), e.g. methoxy PEG or PEG protected with another oxygen protecting group (such that one terminal hydroxyl group is protected and the other is free to react with the hydrophobic polymer); or (ii) polymerizing the hydrophobic polymer onto methoxy or otherwise monoprotected PAG, such as monoprotected PEG. Several publications teach how to carry out the latter type of reaction. Multiblock polymers have been prepared by bulk copolymerization of D,L-lactide and PEG at 170°-2000C (X. M. Deng, et al., J. of Polymer Science: Part C: Polymer Letters, 28, 411-416 (1990). Three and four arm star PEG-PLA copolymers have been made by polymerization of lactide onto star PEG at 1600C in the presence of stannous octoate as initiator. K. J. Zhu, et al., J. Polym. Sci., Polym. Lett. Ed., 24,331 (1986), "Preparation, characterization and properties of polylactide (PLA)- poly(ethylene glycol) (PEG) copolymers: a potential drug carrier". Triblock copolymers of PLA-PEG-PLA have been synthesized by ring opening polymerization at 180°-190°C. from D,L-lactide in the presence of PEG containing two end hydroxyl groups using stannous octoate as catalyst, without the use of solvent. The polydispersity (ratio Mw to Mn) was in the range of 2 to 3.
In an alternative embodiment, the hydrophobic polymer or monomers can be reacted with a poly(alkylene glycol) that is terminated with an amino function (available from Shearwater Polymers, Inc.) to form an amide linkage, which is in general stronger than an ester linkage.
Triblock or other types of block amphiphilic copolymers terminated with poly(alkylene glycol), and in particular, poly(ethylene glycol), can be prepared using the reactions described above, using a branched or other suitable poly(alkylene glycol) and protecting the terminal groups that are not to be reacted. Shearwater Polymers, Inc., provides a wide variety of poly(alkylene glycol) derivatives. Examples are the triblock PEG-PLGA-PEG.
Linear triblock amphiphilic copolymers such as PEG-PLGA-PEG can be prepared by refluxing the lactide, glycolide

Результаты (русский) 1:

Одновременно может подаваться осадков агент (II), также с непрерывным потоком, через второй входе в смесительную камеру. Смесительная камера может предоставляться с более чем одной первый вход для этого решения, (I) и более чем одной второй входе для данного агента осадков (II). В качестве следующего шага агент осадков (II) и (I) решения являются смешанными и сказал смесь обеспечивает Пересыщение. Наконец, смеси осадка и жидкой фазы освобождается от смесительной камеры, предпочтительно также с непрерывным потоком и, желательно, в сосуд сбора (или получения). Согласно изобретению, желательно что есть в основном не Пересыщение на выходе смесительной камеры. Там может быть один из более чем одну розетку или. Кроме того в одном воплощении, есть без других отверстий в смесительную камеру Помимо входов и выходов. Это означает, что никаких растворителей, жидкости, решения, частиц и как могут войти или выйти из смесительной камеры, за исключением через первый и второй заливов и розетки. Такие камеры часто называют «закрытого типа», смешивания камер. Смесительная камера предпочтительно состоит из двух входов и один выход. Решение (I) органические соединения могут состоять из одного растворителя или смесью растворителей, которой может быть Полярный растворитель или растворители или apolar, протонные или апротонных, неионогенные и/или ионных. Растворитель также может быть газ в сверхкритическом состоянии, например сверхкритических углекислого газа, если это подходит. Предпочтительный характер и состав осадков агента (II) зависит от органических соединений и, процесса используется и может быть например решения, имея более низкой температуры (при низкой температуре осадков), различные ионной силы или различных рН, чем решение, (I). Агент осадков (II) также может быть-растворитель, смесь без растворителей или смесь-растворитель и растворителя. Процесс согласно настоящему изобретение очень подходит для подготовки очень мелких частиц с узкой среднего гранулометрического нижней микрон, или даже нанометр диапазона. Недостатком таких мелких частиц является, что они, как правило, быть нестабильным; Поэтому одно или несколько полимерных амфифильных включен агент стабилизации для предотвращения или замедления роста размера частиц и агломерации. Желательно что решение (I) и/или агент осадков (II) включает смачивающий агент. Предпочтительно амфифильных Полимеры имеют сродство для воды, так и органические соединения. Когда органическое соединение обладает низкой растворимостью в воде, амфифильных полимера обычно будет обладать гидрофильные часть которая имеет сродство к воде и менее гидрофильные, например относительно гидрофобные части, которая имеет сродство для органических соединений. Относительно гидрофильные частью амфифильных полимеров часто неионных (например, полиэтилена оксид единиц) или ионных (например, они имеют анионные или cationically заряженных групп) в то время как менее гидрофильные и гидрофобные части часто электрически нейтральной и относительно неполярных (например, полилактид группы). Предпочитаемый амфифильных Полимеры являются амфифильных блок-сополимеры, особенно биосовместимых амфифильных блок-сополимеры. Предпочтительнее тип блока и блока длина может варьироваться в зависимости от органических соединений, чтобы быть химически осажденный и предпочтительным средний размер частиц после осадков. Предпочтительно амфифильных полимер включает гидрофильные и гидрофобные относительно сегментов. Предпочтительно амфифильных Полимеры являются сополимеры Триблок и диблок, особенно диблок сополимеры. Обычно такие сополимеры составляют, по крайней мере один блок гидрофобных и по крайней мере один гидрофильного блок. Предпочитаемый гидрофильные блоки являются poly(ethylene glycol) («привязка») и/или poly(ethylene glycol) monoether («эфира ПЭГ») блоков. Предпочтительной эфиры имеют от 1 до 4 атомами углерода, причем эфир метил наиболее предпочтительным. Предпочтительным блоки, которые являются относительно гидрофобными являются поли (молочно co гликолевый) кислоты («PLGA»), poly(styrene), poly(butyl acrylate), poly(ε-caprolactone) и особенно полилактид («НОА») блоков. Полилактидов являются Полиэфиры, образуются из полимеризации молочной кислоты. Полилактидов существуют как поли L-лактида, поли D-лактида и поли-D, L-лактида. Предпочитает биосовместимых амфифильных блок-сополимеры включают сополимеры, включающий один или несколько PEG или PEG эфира блоков и один или несколько блоков полилактид («НОА»). Полилактидов являются Полиэфиры, образуются из полимеризации молочной кислоты. Полилактидов существуют как поли L-лактида, поли D-лактида и поли D1L-лактида. Предпочтительно КОЛЫШЕК и блок эфира ПЭГ Mn (Mn означает Среднечисловая молекулярная масса) от 250 до 5000, более предпочтительно 400 до 4000, особенно от 500 до 2000, более особенно 600 до 1500. Очень хорошие результаты были получены с КОЛЫШКА с Mn 750. Таким образом, предпочтительным процесса согласно изобретению амфифильных сополимер является амфифильных блок-сополимера, включающий PEG МН 250-5000 блок и/или PEG МН 250-5000 (C ^-алкил) эфира блок, с предпочтительной Mn такой блок 400 до 4000, особенно от 500 до 2000, особенно 600 до 1500, и особенно 750. Предпочтительно НОАК блок у МН 250 до 5000, более предпочтительно 400 до 4000, особенно 500 до 2000 года и более, особенно от 600 до 1500. Очень хорошие результаты были получены с блоком НОАК, имея Mn 1000. Блок-сополимер особенно предпочтительным амфифильных является диблок сополимера эфира ПЭГ и PLA имея МНБ, упомянутых выше, с предпочтениями для Mn в каждом блоке, как упоминалось выше. Примерами этих блок-сополимеры являются: Poly(Ethylene GLYCOL) блок полилактид (C ^-алкил) эфира ПЭГ Mn 350-1500, PLA Mn 500-2000; Полиэтиленгликоль) - блок - полилактид (C ^-алкил) эфира ПЭГ Mn 500-1100, PLA Mn 600-1600; Poly(Ethylene GLYCOL) блок полилактид (C ^-алкил) эфира, PEG Mn 600-900, PLA Mn 800-1200; Полиэтиленгликоль) - блок - полилактид (C ^-алкил) эфира, PEG Mn 700-900, PLA Mn 800-1200; Полиэтиленгликоль) - блок - полилактид метилового эфира, PEG Mn 700-900, PLA Mn 800-1200; Полиэтиленгликоль) - блок - полилактид (C ^-алкил) эфира, PEG Mn 750, PLA Mn 1000; и Полиэтиленгликоль) - блок - полилактид метилового эфира, PEG Mn 750, PLA Mn 1000. Блок-сополимеры амфифильных примеры: Полиэтилен гликоль) - блок - полилактид метилового эфира, PEG Mn 750, 1000 Mn PLA (также известный как PEG моно метилового эфира Mn 750 PLA Mn 1000); Полиэтиленгликоль) - блок - полилактид метилового эфира, PEG Mn 350, PLA Mn 1000; полиэтиленовая glycol)-block-poly(lactone) метилового эфира, PEG Mn 5000, полилактид Mn -5000; полиэтиленовая glycol)-block-poly(ε-caprolactone) метил эфира, PEG Mn 5000, поликапролактон Mn 5000; полиэтиленовая glycol)-block-poly(ε-caprolactone) метил эфира, PEG Mn 5000, поликапролактон 13000 Mn; и полиэтиленовая glycol)-block-poly(ε-caprolactone) метил эфира, PEG Mn 5000, поликапролактон 32000 Mn; все из которых являются коммерчески доступными от Sigma-Aldrich Co. Как будет легко понять те, квалифицированных в искусстве, «метилового эфира» относится к метильной группы на одном конце цепи ПЭГ (не заканчивается, потому, что это помешает НОАК присоединение к PEG). Также Mn значения для PEG, например в «моно метилового эфира ПЭГ Mn 750» относятся к Mn КОЛЫШЕК per se, не включая дополнительные группы CH2 метильной группы. Amphiphilic polymers are available from commercial sources or they may be synthesised ad hoc for use in the process. The amphiphilic polymer may be a single amphiphilic polymer or a mixture comprising two or more (e.g. 2 to 5) amphiphilic polymers. The preparation of the preferred amphiphilic diblock copolymers with poly(alkylene glycol) (PAG) blocks (e.g. poly(ethylene glycol) (PEG) blocks) can be performed in a number of ways. Methods include: (i) reacting a hydrophobic polymer with methoxy poly(alkylene glycol), e.g. methoxy PEG or PEG protected with another oxygen protecting group (such that one terminal hydroxyl group is protected and the other is free to react with the hydrophobic polymer); or (ii) polymerizing the hydrophobic polymer onto methoxy or otherwise monoprotected PAG, such as monoprotected PEG. Several publications teach how to carry out the latter type of reaction. Multiblock polymers have been prepared by bulk copolymerization of D,L-lactide and PEG at 170°-2000C (X. M. Deng, et al., J. of Polymer Science: Part C: Polymer Letters, 28, 411-416 (1990). Three and four arm star PEG-PLA copolymers have been made by polymerization of lactide onto star PEG at 1600C in the presence of stannous octoate as initiator. K. J. Zhu, et al., J. Polym. Sci., Polym. Lett. Ed., 24,331 (1986), "Preparation, characterization and properties of polylactide (PLA)- poly(ethylene glycol) (PEG) copolymers: a potential drug carrier". Triblock copolymers of PLA-PEG-PLA have been synthesized by ring opening polymerization at 180°-190°C. from D,L-lactide in the presence of PEG containing two end hydroxyl groups using stannous octoate as catalyst, without the use of solvent. The polydispersity (ratio Mw to Mn) was in the range of 2 to 3. In an alternative embodiment, the hydrophobic polymer or monomers can be reacted with a poly(alkylene glycol) that is terminated with an amino function (available from Shearwater Polymers, Inc.) to form an amide linkage, which is in general stronger than an ester linkage. Triblock or other types of block amphiphilic copolymers terminated with poly(alkylene glycol), and in particular, poly(ethylene glycol), can be prepared using the reactions described above, using a branched or other suitable poly(alkylene glycol) and protecting the terminal groups that are not to be reacted. Shearwater Polymers, Inc., provides a wide variety of poly(alkylene glycol) derivatives. Examples are the triblock PEG-PLGA-PEG. Linear triblock amphiphilic copolymers such as PEG-PLGA-PEG can be prepared by refluxing the lactide, glycolide

Результаты (русский) 3:

одновременно, а осадков агент (II) может быть накормлены, также с непрерывным потоком, через секунду на входе в смесительной камеры.смесительной камеры могут быть обеспечены более одного первого входа, на это решение (я) и более чем одной второй на этой осадков агент (II).на следующем этапе,решение (я) и осадков, агент (II) смешиваются, и говорит, что смесь содержит пересыщение.и, наконец, смесь поспешный и жидкой фазы, освобождается от смесительной камеры, желательно также с непрерывным потоком, и желательно в сборе (или получения) судно.по данным изобретением,предпочтительно, чтобы в принципе нет пересыщение на выходе смесительной камеры.возможно есть один выход или более одного магазина.кроме того, в воплощении, нет других отверстий в смесительной камеры, кроме отверстия и выходе (S).это означает, что ни растворители, жидкости, решений,частицы, и как может войти или выйти из смесительной камеры только через первый и второй отверстия и выходе.такие камеры часто называют "закрытого типа" смешивание камер.
смесительной камеры, предпочтительно, включает в себя два отверстия и один выход.
решение (я) органических соединений может состоять из одного платежеспособным или смесь растворителей,в котором платежеспособный или растворителей, может быть, белый или apolar, protic или aprotic и / или non-ionic или ионные.растворитель может также быть газа в сверхкритическом состоянии, например, сверхкритическая двуокиси углерода, если это уместно.
предпочтительный характер и состав осадков агент (ii) зависит от органических соединений и,